TACE对干癌细胞相关基因表达的影响的及CT表现的相关研究
TACE对干癌细胞相关基因表达的影响的及CT表现的相关研究
曹贵文
原发性肝癌是我国第三位恶性肿瘤，约占全世界肝癌病例的42%。该病程短，进展快，病死率高，严重危害着我国人民的健康及生命。其中肝细胞癌为原发性的主要类型，约占90%以上，由于肝癌早期多无症状和体征，因此确诊后多为中、晚期（临床期）。其经过手术或介入治疗，疗效差异很大。肝癌治疗效果的原因欠佳与其生长的生物学特性和细胞凋亡和增值有密切的关系。在活体状态下，肝癌的生物学行为（生长和转移）可以通过目前已公认而有效的影像医学技术CT来反映，并做出较明确的判断。现研究表明，恶性肿瘤的发生和发展不仅表现为细胞增值与分化的异常，同时也存在细胞凋亡的异常。
细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是由于细胞内外环境变化或由于死亡信号触发以及在基因调控下所引起的细胞主动死亡的过程。细胞凋网与坏死是两个不同的概念。Kerr和Wyllie等于1992年首先提出了细胞凋亡的概念，从形态学角度描述细胞凋亡，并认为这是维持组织细胞动力学平衡的一种基本生物学现象。细胞凋亡是在相关基因的调控下，通过细胞内固有的生理、生化反应或某中酶的活化而引起的正常死亡，具有生理性和选择性，凋亡的细胞散在于正常细胞中，无炎症反应，不遗留疤痕，细胞碎片很快被巨噬细胞或邻居细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。目前已有很多研究证实，有多种基因参入了细胞凋亡的基因调控。研究表明，无论是体外的组织细胞培养还是体内动物试验，细胞凋亡存在于肝癌的发生发展过程中，而且与肝癌的血管生成、转移等有密切关系，肝癌细胞增值旺盛而调亡相对不足，具有明显的生长优势，生物学行为高度恶性。诸多因素如化疗药物、高温治疗、缺血缺氧、低剂量射线可以诱导细胞调亡。本研究通过对肝细胞癌TACE治疗前后细胞凋亡相关基因fas、 bax、 bc1-2 、bc1-x1等表达的变化及其与CT表现的相关研究，探讨细胞凋亡相关基因在肝细胞癌的发生发展、诊断和治疗中的地位，为肝细胞癌的临床治疗提供新的思路及一定的理论依据。
讨论
一、 肝癌细胞凋网与细胞凋亡基因
细胞凋亡，有称程序死亡，是由于细胞内外环境或由于死亡信号触发以及在在基因调控下所引起的细胞主动死亡的过程。Kerr和Wyllie等于1972年首先提出了细胞凋亡的概念，从形态学角度描述细胞凋亡，并认为这是维持组织细胞动力学平衡的一种基本生物学现象。细胞凋亡与坏死是两个不同的概念。细胞凋亡是在相关基因的调控下，通过细胞内固有的生理、生化反应或某酶的活化而引起的正常死亡，具有生理性和选择性，凋亡的细胞散在于正常细胞中，无炎症反应，不遗留瘢痕，细胞碎片很快被巨噬细胞或临近细胞清除，不影像其他细胞的正常功能。而物理性或化学性损害因子及缺氧与营养不良等均可导致细胞死亡。坏死细胞的胞膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，早期还无明显形态学变化，最后细胞溶解破裂，溶酶体酶泄漏，并常引起炎症反应，在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成瘢痕。
大量研究表明，细胞凋亡与肿瘤的发生、发展密切相关。肿瘤发生过程中细胞凋亡相对减少，增殖旺盛。细胞凋亡受到抑制对肿瘤的发生具有重要意义。同时研究发现，大多数肿瘤也存在凋亡现象，甚至癌前病变中细胞凋亡率比周围正常组织高许多，尤其是实体瘤组织内部由于缺氧等因素存在凋亡更明显。发生这种现象的机制是，细胞凋亡对肿瘤组织的生长具有选择压力，特别对于那些获得了基因改变（如P53）的细胞克隆，通过凋亡筛除了一些老化的肿瘤或肿瘤细胞增殖过程中可能产生的一些表型类似正常的细胞，选择更具有侵袭力、增殖旺盛的细胞克隆，促进肿瘤的发生、发展。成熟肝细胞尽管寿命长，很少进行有丝分裂，但仍有部分肝细胞因衰老或受到内源性或外源性损害而需清除，这种清除受损肝细胞的方式，在正常情况下，是通过细胞凋亡方式完成，以维持内环境的稳定性。在多种致癌因素作用下，可以抑制受损肝细胞或癌前病变的细胞凋亡，从而导致肿瘤的发生,许多研究表明，无论实体外的组织细胞培养还是体内动物试验，细胞凋亡存在于肝癌的发生、发展过程中，而且与肝癌的转移、血管生成等关系密切。现在肝癌的许多非手术治疗方法，如TACE 、PEI 等都预感癌细胞凋亡息息相关，通过诱导基因表达，抑制凋亡抑制基因表达，从而促进肿瘤细胞凋亡率增加，肿瘤缩小，达到治疗的目的。
一般按其功能进行分类，可分为凋亡诱导基因和凋亡抑制基因。
二、 细胞凋亡基因与肝癌的介入治疗
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其肿瘤发病率在男性为第三位，仅次于胃癌及食管癌，女性为第四位。由于肝癌起病隐匿，患者就诊时大多已属中晚期，且常常合并肝硬化等多种因素，手术切除率很低，不到5%~20%；加之手术后复发率高，手术切除的1年生存率仅为28%。对不能手术切除的中晚期肝癌的治疗方法很多，但其疗效均不能令人满意。自1976年Wallace和Goidstein首创经导管肝动脉栓塞术治疗肝脏恶性肿瘤获得成功后，TAE已成为一种治疗不能手术切除的中晚期肝癌的重要方法，且获得了较好的治疗效果。1997年日本学者熊健一郎首先发现碘游客选择性长期（3个月至一年以上）滞留在肿瘤区，这一结果产生了碘油抗癌药物肝动脉化疗栓塞术（TACE）开创了介入治疗肝癌的新纪元。80年代中期，肝癌的介入治疗在我国得到了开展并迅速推广。我国学者对此疗法进行了大量的研究，上海中山医院林贵率先开展了这项工作。国内学者李云山等提出“夹心面包”栓塞技术，即用碘油和化疗药物行肿瘤周围性血管栓塞，然后中间灌注化疗药物，再永电油乳剂加明胶海绵栓塞近端供血动脉（中央性动脉）。这种方法在治疗单发节性或巨块性肝癌取得了较好的疗效。目前，以肝癌学供为理论基础，以经肿瘤供学动脉直接给药和栓塞为主要手段的介入疗法，是肝癌的介入治疗建立在可靠和合理的科学基础上，国内外已有教成功的经验，并取得了满意的疗效；而且肝动脉化疗栓塞术能够是一些不能手术的大肝癌变小而得以切除，成为而其手术前的有效措施。
肝脏接受门静脉与肝动脉双重供学，正常肝组织血供75%来自门静脉系统，25%来自肝动脉，而肝癌的血供90%～95%来自肝动脉,其余来自门静脉系统。肝动脉栓塞后正常肝组织的血供不受多大影响，这是肝动脉化疗栓塞治疗肝癌取得较好的基础。TACE是经股动脉插管至肝动脉，并可以进一步超选择肿瘤供学动脉，将化疗药物注入肿瘤局部进行治疗。TACE 有利于提高局部药物浓度，减轻化疗药物的副作用。配合应用栓塞剂如超液化碘油、明胶海绵等可以提高治疗效果。超液化碘油作为栓塞剂，可以选择性沉积于肝癌组织内，它不但可以栓塞小动脉，而且能作为化疗药物的载体，将化疗药物选择性导入肿瘤血管，并延长化疗药物的抗癌作用。超液化碘油在肝癌内选择性沉积的机制可能于下列因素有关：①肝癌血工以肝动脉为主，碘油注入肝动脉后，主要沉积于肿瘤血管、癌周肝窦和附近肝组织内，甚至充斥于癌组织的血窦之中；②肝挨饿性程度高，瘤区内血管快速增生，血供丰富，血流量大，对碘油产生“虹吸”作用；③肝癌内血管变形、扭曲、僵硬、管壁缺乏肌层，血瘤缓慢，碘油易于停留，清除缓慢；④正常肝组织内存在网状内皮系统，含有大量的Kupffer细胞，对碘油起清除作用，而癌早内缺乏Kupffer细胞或含量较少，使碘油廓清时间明显延长；⑤碘油微粒具有表面粘附性及粒径细小，增加了其与瘤血管的接触时间与接触面积。因此碘油沉积于肝癌组织长达数月之久，甚至两年，有利于药物抗肿瘤作用的发挥。碘化油是TACE术中导致肿瘤坏死的主要因素。碘化油于明胶海绵合用，有协同作用，明胶海绵可阻断肿瘤主要血供，减轻动脉血瘤的冲刷，延长碘化油滞留在末梢小血管和肝窦内的时间，缓慢释放抗癌药，是化疗作用增强，且不易形成侧枝循环。栓塞集合化疗药物共同作用引起肝癌细胞凋亡和坏死。
肝癌若不治疗，平均生存期为1～３个月。肝动脉化疗栓塞术应用以来，显著的延长了中、晚期肝癌患者的生存期。
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