125I放射性粒子治疗肝门部胆管癌的临床研究

¹²⁵I放射性粒子治疗肝门部胆管癌的临床研究

潍坊医学院附属医院 肿瘤微创中心  曹贵文  崔新江

摘 要 [目的]观察¹²⁵I放射性粒子对肝门部胆管癌的治疗作用，同时与肝门部胆管癌进行PTCD术进行比较研究。[方法]对53例肝门部胆管癌临床病例进行分析，通过观察术前术后总胆红素、肝功能及肿瘤大小的变化来进行疗效分析及对比研究。[结果] PTCD组、¹²⁵I粒子组及PTCD+¹²⁵I粒子组三组进行比较，治疗后3月，总胆红素手术前后比较都有显著性差异(P＜0.05)。肝功能除PTCD组外均明显好转。肿瘤大小PTCD组术后与术前比较有显著性差异(P＜0.05)。[结论]对肝门部胆管癌，¹²⁵I放射性粒子有治疗作用，PTCD术为姑息性治疗，¹²⁵I放射性粒子联合PTCD术可取得更佳效果。

关键词 ¹²⁵I放射性粒子；PTCD；肝门部胆管癌

肝门部胆管癌是指肝总管、左右肝管及其汇合部发生的恶性肿瘤，也称近端胆管癌或高位胆管癌. 常伴有严重梗阻性黄疸、营养不良及肝外转移，由于解剖位置特殊，早期诊断较为困难,手术切除率低(10％～20％)^[1]，曾被认为是无法手术根治性切除的疑难癌症。除手术治疗外，PTCD或ERCP放置外引流管或放置不同质量的新型内支架管，问题是有效时间短，外引流易导致严重水、电解质紊乱，导管脱落或支架堵塞等，金属支架影响术后放疗，因此临床应用指征相对局限。近年来开展的¹²⁵I放射性粒子植入治疗为控制肿瘤生长提供了新方法。我院2005年6月至2007年6月以来开展的¹²⁵I放射性粒子植入肝门部胆管癌瘤体中进行组织间照射治疗研究，取得了良好的临床效果。现将我院近几年关于肝门部胆管癌行PTCD及¹²⁵I放射性粒子植入的研究情况报告如下：

1 材料与方法

1.1 临床资料 选择经CT、MRI检查或肝穿刺活组织病理检查证实为肝门部胆管癌，不同意或已经无法手术切除治疗的患者53例。男32例，女21例，年龄42-76岁，中位年龄为58岁。其中肝门区胆管癌23例，肝转移瘤19例，肝门区淋巴结转移11例。单纯行PTCD治疗12例，单纯行¹²⁵I放射性粒子植入治疗16例，PTCD联合¹²⁵I放射性粒子植入治疗25例。肿瘤平均直径为3.7cm。应用的¹²⁵I放射性粒子源强0.6-0.9mCi，平均每例患者使用25粒。

1.2 材料 放射性粒子植入计划系统(three dimensional treatment planning system ，TPS)，¹²⁵I放射性粒子由提供。¹²⁵I放射性粒子源长4.5mm，直径0.8mm，外壳为钛合金，放射活度为每粒2.96×10⁷ Bq，半衰期为59.6天。植入器械应包括转盘式植入枪、植入专用针、5ml注射器、止血钳。

1.3 术前准备 植入前应先对患者进行常规检查，包括血常规、肝肾功及凝血机制等，并对患者行上腹CT扫描，确定肿瘤的大小、形态、边缘、转移情况及与周围器官的毗邻关系，将所有的CT相关信息输入到TPS系统中,计算出¹²⁵I放射性粒子在病灶处及其周围空间的剂量分布，绘制出等剂量曲线及适形粒子分布图及植入通道,并由此确定植入针的导针位置、方向及植入粒子的数目。术前应对患者进行肠道准备，术前4小时禁饮食，同时口服稀释的含碘造影剂以充分显示肠管，术前30min注射安定10mg。

1.4 植入方法 在CT引导下，将¹²⁵I放射性粒子植入肿瘤组织内。先行CT扫描，确定穿刺点后，以2%利多卡因局部逐层浸润麻醉，根据TPS系统计算出的进针方向及深度进行穿刺，进针后要再次行CT扫描，以确定穿刺针头位于肿瘤组织内，回抽无血及胆汁后，植入粒子，操作中要避开大血管及胆管。术后拔出穿刺针，压迫止血。然后再次行CT扫描以观察植入情况并记录。

1.5 植入术后处理 术后30min常规肌肉注射立止血1000u；止血芳酸0.4g和止血敏0.5g静脉点滴，每天2次，共2天；常规补液。并嘱患者卧床休息，密切观察其腹部体征及生命体征。术后3天常规使用抗生素预防感染。

1.6 观察指标及统计处理 ¹²⁵I放射性粒子植入后第2、4、6、8、10个月复查CT，并测量瘤体的双径，疗效评价根据按WHO癌治疗客观疗效评定标准判断，即将治疗前后影像学上2个相互垂直的肿瘤最大直径的乘积进行比较，评价标准^[2]为：①完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅有条索状影像或粒子的金属影；②部分缓解(PR)：肿瘤缩小，乘积比治疗前减少≥50％；③无变化(NC)：乘积比冶疗前减少<50％或增大<25％：④进展(PD)：乘积比浩疔前增大≥25％或出现新病灶。 每月行总胆红素及肝功能检查作预后判断及术后随访。所取得的数据运用统计处理软件包SPSSl1.0版进行统计处理。

2 结果

2.1 总胆红素和肝功能的变化

植入¹²⁵I放射性粒子及进行PTCD术后4周，复查总胆红素、ALT的变化情况。

表1 三组治疗前后总胆红素和肝功能变化

总胆红素（μmol/L）                    ALT(U/L)

术前            术后                术前          术后

PTCD组               352±106         36±12             173±24        163±26 125I粒子组           314±118         35±16             157±15        46±12 PTCD+125I粒子组      325±128         27±14             163±27        41±23

三组手术术前术后比较总胆红素有显著性差异P＜0.05，ALT中PTCD组无显著性差异P＞0.05

由上表可看出三组病人总胆红素术后4周时都接近正常，手术前后比较都有显著性差异(P＜0.05)。肝功能除PTCD组外均明显好转。组间比较总胆红素无显著性差异，肝功能PTCD组同¹²⁵I粒子组及PTCD+¹²⁵I粒子组存在显著性差异(P＞0.05)。

2.2 肿瘤大小的变化

术后1月、2月、3月复查CT测量肿瘤体积大小，其中3月后PTCD组CR 0例，PR 2例，NC 3例，PD 7例，总有效率(CR+PR)为16.7％。¹²⁵I粒子组与PTCD+125I粒子组CR 4例，PR 25例，NC 8例，PD 4例，总有效率(CR+PR)为70.7％。有表2可看出，PTCD组术后三月与术前比较有显著性差异(P＜0.05)，提示原发病灶生长不受治疗的限制。¹²⁵I粒子组与PTCD+¹²⁵I粒子组术后三月与术前比较无显著性差异(P＞0.05)，提示肿瘤生长受到抑制。

表2 瘤体术前与术后CT比较 (最长径×最宽径mm²)

PTCD组          125I粒子组            PTCD+125I粒子组

N                12                16                      25

术前             1438±36          1354±38                1538±29 术后1月          1493±32          1342±26                1529±31 术后2月          1523±26          1359±31                1532±27 术后3月          1546±24①         1326±29②               1531±26②

注：与术前比较，①P＜0.05，②P＞0.05

2.3 3月后复查CT发现6例患者总共9颗粒子发生肝脏内游走，２例患者２颗粒子发生肺迁移，１例患者发生放射性肠炎。

3 讨论

3.1 ¹²⁵I放射性粒子植入治疗的原理及其防护 ¹²⁵I是属于低能量放射源,能量为27.4keV～35.4keV(平均31.4keV),它的放射活度范围0.1mCi～1.0mCi,组织间放射直径为1.7cm,半衰期为59.6d。随距离的延长，γ射线能量迅速衰减，在植入过程中通过调整放射性粒子间距离，重叠的γ射线能量可达到杀灭肿瘤的足够强度，而不增加正常组织的损伤。植入治疗效果是靠持续低活度发射、半衰期相对短、高度精确定位、高度适形、放射剂量完全利用等综合作用获得的,使肿瘤组织接受最大量的持续照射,而肿瘤周围正常组织的损伤却很小。¹²⁵I放射性粒子的放射距离较短，其低能、低剂量率的物理学特点使临床防护更加安全。人体受照射的剂量随着接触放射源时间的延长而增加。因此,在保证工作完成的前提下应尽可能地缩短接触放射源的时间,医护人员应注意提高操作的技术水平和熟练程度,各种治疗和护理工作应相对集中进行。人体离放射源越远,受照射的剂量越少。对点状源而言,在周围空间所产生的剂量与距离的平方成反比,即离放射源越远,其照射量就越少。经临床检测发现^[3]，距离放射性粒子10cm以外对人体无明显影响,30cm以外完全无影响,无需特别防护,但孕妇和儿童不宜与病人接触。因此,行放射性粒子植入手术前护士应向病人进行防护知识宣教,以减轻病人的焦虑,并做好心理准备。手术后在不影响工作的前提下,应尽可能远离放射源。

3.2 ¹²⁵I放射性粒子对肝门部胆管癌的治疗作用 肝门部胆管癌的预后极差，未经治疗的患者往往于确诊后3个月内死亡。相对于其他消化道肿瘤，胆管癌对化疗、放疗等非手术治疗敏感性差。现阶段对肝门部胆管癌有效的治疗手段有手术切除、胆道内引流术、ERCP术及PTCD术、原位肝移植术(OLT)。其中手术切除中因其生长部位的特殊性及胆管癌本身的生物学特性等原因，导致临床上难以达到根治目的，尤其是对硬化型和浸润型的肝门部胆管癌。并且梗阻性黄疸病人的肝肾功能受损。大范围的肝切除或扩大根治术必然引起术后并发症发生率和病死率的增高。ERCP术及PTCD术虽然可暂时起到胆道减压、缓解黄疸、改善肝功能的作用，改善肿瘤晚期患者的生活质量，或可用于手术前的减黄准备，但该操作常有失败，且导管容易脱落、堵塞。以及引起胆道感染甚至败血症等恶性后果。对于原位肝移植术(OLT)现今学术界的观点还不尽一致，有待我们进一步的研究。¹²⁵I放射性粒子治疗肿瘤有如下特点^[4]：① 其半衰期(60days)较长，故对肿瘤的杀伤程度理论上应较普通外照射更为可靠，缓解肿瘤所引起的疼痛也更为彻底。② 治疗靶点局部剂量高，而周围正常组织的受照剂量低，增加肿瘤组织与正常组织的剂量分配比. ③ 在肿瘤组织内均匀分布，可明显提高对肿瘤细胞的杀伤力，同时又最大限度地保护了正常组织。④ 连续不断的照射可以使癌细胞的损伤效应累计叠加，并且在持续低剂量近距离治疗时，可以使乏氧细胞再氧化从而增加肿瘤细胞对射线的敏感性。这些特点可以最大程度的杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗甚至治愈的目的。近几年来，随着CT和B超等精确定位系统以及计算机三维治疗计划系统的出现，¹²⁵I放射性粒子永久植入肿瘤内部治疗肿瘤方法的应用日益广泛。对于肝门部胆管癌的治疗是一种新的选择，¹²⁵I放射性粒子联合手术、ERCP、PTCD以及化疗等的治疗可以极大程度的提高患者的生存质量，又因其对周围正常组织、血管及胆管的损伤性小，减少了并发症的发生率。

3.3 ¹²⁵I放射性粒子对肝门部胆管癌的疗效分析 通过本组临床研究发现．本组病例的近期有效率为70.7％，肝门部胆管癌因其位置的特异性，很难手术切除，以往认为手术治疗是最佳的选择，但是研究发现患者肿瘤复发的几率非常大。最近几年，对于晚期不能行手术治疗的肿瘤患者多采用TACE联合PTCD以及ERCP来姑息性治疗，近期疗效较好。通过我们的研究发现，植入的粒子可在植入范围内大量杀伤肿瘤细胞，并对未杀灭的细胞产生损伤作用．同时由于肿瘤负荷减少，将可能增加这些细胞对化疗药物的敏感性，使内放疗与化疗药物有效结合，能更好地改善患者的生存质量，提高生存率，并且粒子在肿瘤内长期持续起作用，对于肿瘤的远期疗效显著^[5]。

3.4 ¹²⁵I放射性粒子植入常见并发症及注意事项  我们通常在CT引导下对肿瘤实质进行穿刺，并且在术前先行肠道准备，并口服稀碘水以有利于肠道的显示，CT下对于肿瘤周围的血管及其他器官显示较清楚，这样就有效地避免了术中并发症的发生率，尤其是一些严重并发症（大出血、胆汁瘘、肠道出血等）的发生。在我们对５3例病例的研究中，治疗后3月复查CT发现6例患者总共9颗粒子发生肝脏内游走，２例患者２颗粒子发生肺迁移，１例患者发生放射性肠炎。不同文献对¹²⁵I放射性粒子对肝功能的影响各持己见，多认为粒子直接植入肝脏会引起一过性转氨酶升高，可能是粒子照射或手术直接损伤局部肝细胞所致，未见远期并发症的报道。国内池捷等用¹²⁵I放射性粒子治疗晚期肿瘤52例，7例术后出现轻度肝功能损害，均为肝癌患者，¹²⁵I放射性粒子原肝功能正常的肝脏内出现不同程度丙氨酸氨基转移酶升高，药物保肝后恢复正常。有时针刺部位发生短期麻木感、肿胀、血肿或轻度出血，可能是术中植入针刺伤神经、血管或破坏局部微循环所致，一般应用冰袋和抗炎止痛治疗，症状会缓解。术后创伤热也是常见现象，大多患者感觉粒子植入部位发热，全身发热可因创伤大小或有或无，一般不超过38℃ ，多2—3 d内恢复正常，无须特殊处理^[6]。

通过我们的研究，对于未引起黄疸的患者，应行¹²⁵I放射性粒子植入治疗；对于存在黄疸的患者，应先行PTCD或ERCP以解决患者的症状，而后再行¹²⁵I放射性粒子植入治疗，效果会更好。在植入粒子时，应尽量注意粒子与重要脏器、血管、胆管的距离，尽量避免并发症的发生。总之，¹²⁵I放射性粒子植入治疗肝门部胆管癌是有显著疗效的，可明显延长患者的生存期，是现阶段治疗肝门部胆管癌的新选择。

参考文献

[1] 李晓鸥，崔彦。肝门部胆管癌的诊治进展。实用医学杂志，2007， 23（4）：445-447

[2] 周际昌．实用肿瘤内科学[M]，第2版．北京：人民卫生出版社，2003：45—46。

[3] ¹²⁵I 放射性粒子植入治疗胸部恶性肿瘤   Chinese Nursing Research Septem- ber,2005 Vol.19 No.9B：1840-1841。

[4] 王清坚，赫军。¹²⁵I粒子组织间照射治疗转移性肝癌的临床研究. 广西中医学院学报。2006，9（3）：45-47。

[5] 刘 健， 张福君。CT导向下¹²⁵I粒子植入治疗肝门区肝癌。介人放射学杂志 。2005，l2（14-6）：606-609。

[6] 公维宏，赵娜。放射性粒子植入治疗肿瘤后常见并发症及其防治。国际肿瘤学杂志2007，1（34-1）：68-71。

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